Meszlényi Zoltán Lajos 1892. január 2-án Hatvanban, sokgyermekes családban született. Kisszeminaristaként az esztergomi bencés gimnáziumban érettségizett, majd Vaszary Kolos hercegprímás jóvoltából a római Gregoriana Egyetemen hallgatott teológiát. 1912 júliusában filozófia doktorátust szerzett. Az I. világháború miatt 1915-ben Innsbruckba kényszerült, ahol a Leopold-Franzens Egyetemen tanult tovább, ott szentelte pappá október 28-án Franz Egger brixeni herceg-püspök.

A teológiai doktorátus megszerzése után visszatért az esztergomi egyházmegyébe, s Komáromba kapott kápláni kinevezést, de Csernoch János bíboros már alig néhány hónap után, 1916 decemberében a prímási kancellária hivatalába rendelte. Egyre jelentősebb feladatokat bízott rá, így 1917 tavaszán már érseki levéltáros és szertartó lett. A fiatal papot 1920-ban az Esztergomi Érseki Főszentszék jegyzőjévé, majd érseki titkárrá nevezték ki. Főpásztora bizalma töretlen volt iránta, így 1926. január 30-án hercegprímási és érseki titkár lett.

Tudományos munkássága egész életében fontos szerepet játszott: 1927-ben jelent meg Házassági köteléki perek című műve. A következő évben a Pázmány Péter Tudományegyetem Hittudományi Kara bekebelezett hittudorrá választotta. Székfoglaló értekezését a Szent István Akadémián A kánonjogi tanulmányok fontossága témában tartotta 1930-ban. 1934-től az Egri Érseki Jogakadémia egyházjogi magántanáraként működött, 1940-ben a Pázmány Péter Tudományegyetem Teológiai Karára kapott rendkívüli tanári kinevezést, és ugyanebben az évben a Hittanárokat Vizsgáztató Bizottság elnöke lett.

A Csernoch Jánost az esztergomi érseki székben követő Serédi Jusztinián mellett Meszlényi egyre jelentősebb egyházi pozíciókat töltött be: 1931-től kanonokként a főkáptalan tagja, 1934-től a Prímási Főszentszék zsinati bírója. 1937-ben szentelte Sinope címzetes püspökévé XI. Piusz pápa kinevezésével Serédi Jusztinián bíboros hercegprímás, Breyer István győri megyéspüspök és Kriston Endre püspök. Az újdonsült főpásztor 1938-ban a XXXIV. Eucharisztikus Világkongresszus aktív résztvevője volt. Több, egyházilag elismert mozgalmat támogatott, köztük a Magyarországi Katolikus Legényegyletek Országos Szövetségét, amelynek 1939 júliusától volt elnöke.

Püspöki szolgálatát elkötelezetten végezte, a háború utolsó napjaiban, 1945 januárjában a szeminárium pincéjében papokat szentelt. Serédi Jusztinián bíboros halálát követően a hercegprímás végrendeletének ő volt a végrehajtója. Miután Mindszenty József hercegprímást 1948 karácsonyán letartóztatták, majd koncepciós perben elítélték, Drahos János került a kormányzói posztra. Drahos azonban nem sokkal később meghalt, így a káptalan döntésének megfelelően Meszlényi lett az egyházmegye vezetője, noha a kiépülő kommunista diktatúra mást akart a helyére. „Krisztus hű pásztoraként a hitet és az Egyházunk iránti hűséget nem tagadom soha! Isten engem úgy segéljen!” – ezekkel a szavakkal zárta esküjét Meszlényi Zoltán, esztergomi érseki helynök. Már 1946 szeptemberétől kezdve készültek róla ügynöki jelentések. A székeskáptalan döntését, melyben Meszlényit választották helynöknek, Rákosi Mátyás pártfőtitkár a kormánnyal szembeni ellenséges cselekedetnek minősítette a szerzetesek elhurcolásának körülményei miatt panaszt tevő püspököknek. Meszlényi nem ijedt meg a fenyegetésektől, legfontosabb feladatának a főpásztori feladatok áttekintését és folytatását tartotta.